曲妥珠单抗-药物共轭物临床前药物代谢动力学研
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【摘要】曲妥珠单抗-药物共轭物(T-DM1)临床前药物代谢动力学研究及人体药物代谢动力学预测 来源 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2020, 51(2) 作者 钟 华，谢 东，朱建伟 1. 上海交通
曲妥珠单抗-药物共轭物(T-DM1)临床前药物代谢动力学研究及人体药物代谢动力学预测
来源
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2020, 51(2)
作者
钟 华，谢 东，朱建伟
1. 上海交通大学药学院，细胞工程及抗体药物教育部工程研究中心
2. 上海睿智化学研究有限公司
摘要
本试验通过临床前药物代谢动力学(PK) 和毒理学研究结果，对曲妥珠单抗- 药物共轭物(T-DM1) 的人体PK 特性进行了预测，并探讨了目前广泛采用的预测方法的不足和可能的解决途径。
本试验首先进行了动物试验，包括大鼠急性毒性试验和食蟹猴PK 试验，通过试验获得了T-DM1 的总抗体、偶联抗体和游离小分子药物emtansine(DM1) 的PK 参数，随后基于这些参数，使用异速增长模型和种属- 时间不变法，对总抗体和偶联抗体的人体PK 特性进行了预测。
此外，通过参考近年的一些相关研究，探讨了如何基于动物生理药动学(PBPK) 模型，更科学地预测抗体偶联药物中小分子药物的人体PK 和分布特性。
关键词
临床前药物代谢动力学;人体药物代谢动学预测;生理药动学(PBPK) 模型;曲妥珠单抗- 药物共轭物(T-DM1)
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，在原发的乳腺癌患者中，15%~ 20%的患者存在人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，Her2) 基因的过度表达[1]。
由美国基因泰克(Genentech) 公司开发的人源化单克隆抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)，能够选择性地阻断Her2相关信号通路，于1998 年9 月被批准用于Her2 过表达的转移性乳腺癌的治疗[2]。
虽然曲妥珠单抗的应用明显提高了Her2 阳性乳腺癌患者的总生存期和无进展生存期，但其耐药性却是治疗中的难题。
为解决耐药性的问题，Genentech 公司将曲妥珠单抗与微管抑制剂DM1[emtansine，抗有丝分裂药物美登素(maytansine) 的一种衍生物] 通过硫醚连接子( 马来酰亚胺基- 环己烷-1- 羧化物，MCC)共价结合，研发出如图1 所示的曲妥珠单抗- 药物共轭复合物(ado-trastuzumab emtansine，商品名Kadcyla?)， 并且于2013 年被美国FDA 批准用于Her2 阳性晚期( 转移性) 乳腺癌的治疗。
作为抗体偶联药物(antibody-drug conjugate，ADC)，Kadcyla? 进入人体后与肿瘤细胞表面的Her2 发生特异性结合，经内吞作用进入细胞内部并被溶酶体降解，细胞毒素DM1 和含有DM1 的部分被释放并结合到微管蛋白上，引起细胞微管形成或解体功能的破坏，抑制细胞分裂和增殖，从而杀死肿瘤细胞[3]。
由于Kadcyla? 是通过曲妥珠单抗的靶向作用将DM1 运送至靶细胞中，不依赖Her2 介导的信号转导，所以可以成功解决曲妥珠单抗与下游信号转导相关的耐药性问题[4]。
除此之外，与传统化疗药物相比，使用Kadcyla? 时系统毒性的发生率更低，有利于改善患者的生活质量[5]
在新药研发的过程中，除了要考虑耐药性问题之外，还需对药物代谢动力学(pharmacokinetics，PK) 进行研究。
传统的单克隆抗体和小分子药物在PK 特征、作用机制和研究方法等方面存在较大差异，而ADC 在结构上同时拥有单克隆抗体和小分子化合物两部分，所以在进行研究时需综合考虑二者在吸收、分布、代谢和排泄方面的特点。
在吸收方面，单克隆抗体口服后的生物利用度差，这是由于其在消化道中易被水解酶降解，且
文章来源：《临床医药文献》 网址: http://www.lcyywxzz.cn/zonghexinwen/2020/0907/348.html