文献编译|IDO1抑制剂治疗复发恶性胶质瘤的I期临(2)
【作者】网站采编
【关键词】
【摘要】em>次要终点: 实验室异常、生命体征、药代学参数、药效学参数、无进展生存率(PFS)、8周和24周时的总体生存率、反应率和疾病控制率(DCR),使用Ma
研究结果
1. 患者特征
共有17名患者接受四种剂量的PF-:125mg QD(n=2),250mg QD(n=4), 250mg BID(n=3)和500mg BID(n=8),四组的中位治疗时间分别为14.1周、10.1周、24.1周和8.1周。
表1 患者人口统计和基线特征
2. 安全性
所有患者均经历治疗突发性不良事件(TEAEs),其中最常见的是贫血和疲劳(n=9[52.9%];表2);14名患者出现治疗相关的不良反应,其中最常见的是疲劳(n=8;47.1%)和贫血(n=6;35.3%)。多数与治疗相关的AEs均≤2级(表3)。一名患者(250毫克QD组)的丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高3级,一名患者(500mg BID组)的丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高4级,也被认为与治疗有关。2名患者心室射血分数降低(250mg BID组 [2级]和500 mg BID组[3级]各一例),均不需要进行PF-0剂量调整。
4名患者出现严重不良反应,但其中只有1例被认为与治疗相关,出现 ALT和AST的4级升高。在500mg BID组中发生的4级不良反应是唯一的剂量限制毒性(DLT);该病人肺部感染,正在接受的左氧氟沙星和扑热息痛被暂时停用。500mg BID组的DLT发生率为12.5%,低于27.5%的目标DLT发生率,未达到最大耐受剂量(MTD)。研究期间没有永久性停药或死亡的报告。
表2 治疗突发性不良事件(TEAEs)(≥10%患者)
表3 治疗相关TEAEs的发生率和分级(≥10%患者)
3. 药代动力学(PK)
单次口服PF-0(125 mg QD组至500 mg BID组),PF-0被迅速吸收,中位Tmax在给药后1.5-3.0小时之间;多次口服后,中位Tmax在给药后2.0-3.0小时内变化(表4)。
表4 单次和多次口服PF-0药代动力学参数总结
根据AUCτ和最大血浆浓度测量结果,PF-0的血浆暴露量以低于比例的方式从125 mg QD组增加到500 mg BID组,可能是由于剂量水平低且病人较少。125 mg QD至250mg QD和BID队列,没有出现累积现象。平均消除半衰期约为2-4小时。PF-0的PK参数与PF-0类似。
CSF/血浆比表明PF-0和PF-嗌窬低成傅那绷ΑT贑SF可用于测量PF-0的情况下,250 mg BID(n=2)和500 mg BID(n=4)队列的给药前CSF/血浆比均接近平均值1.0。250 mg BID和500 mg BID剂量水平下,PF-0的CSF/血浆平均比分别为0.89和0.88。
PF-0的尿药回收率较低,在500 mg BID剂量(第1周期第15天)后,尿药回收率低于1%(Aeτ%)。PF-0的肾清除率为103 mL/h。
图1 中位血浆PF-0浓度-时间曲线
(A)单次口服(第1周期,第1天)和(B)多次口服(第1周期,第15天)
BID,每日两次;QD,每日一次
4. 药效学(PD)
在第1个周期第15天,125mg QD(12%)、250 mg BID(62%)和500 mg BID(61%)队列的血浆13C10-kyn平均抑制率在给药前增加。250 mg BID
文章来源:《临床医药文献》 网址: http://www.lcyywxzz.cn/zonghexinwen/2020/0907/347.html