文献编译|IDO1抑制剂治疗复发恶性胶质瘤的I期临(3)
【作者】网站采编
【关键词】
【摘要】(6%)和500 mg BID(10%)队列中,内源性kyn平均抑制率在给药前增加。在最高剂量下(500 mg BID),12小时给药间隔内的最大平均抑制率为75%(13C10 kyn)和24%(
图2 第1周期第15天外周血中(A)13C10 kyn和(B)内源性kyn的平均抑制率与给药后标称时间的关系
SE,标准误差
表5 PF-0给药后的药效学参数
3. 疗效
8例患者(47%)疾病得到控制,其中7例在治疗开始后6周疾病稳定(SD),但没有部分或完全响应(Macdonald标准),SD患者平均治疗时间为32.1周(12.1-72.3周)。一名患者治疗20.1周后由于整体健康状况恶化而停药。
2例接受500 mg BID剂量水平的患者虽中止研究,但通过扩大访问计划继续接受PF-,自开始研究治疗后450天+(患者A)和561天+(患者B)疾病稳定。病人A,36岁男性,最初诊断为左颞间变性星形细胞瘤(IDH1R132H突变,MGMT启动子未甲基化),次全切除术后接受标准放疗并每日使用TMZ,然后进行一个周期的辅助TMZ治疗。由于头痛加重和影像学检查进展,完成放疗/每日TMZ治疗2个月后进行全切除,病理明确显示的复发肿瘤与GBM转化一致,于术后1个月加入本研究。患者B,48岁女性,经组织学证实为复发性GBM,最初接受手术、放疗和标准的TMZ化疗4.7年后才加入本研究。在研究开始时两位患者均未使用皮质类固醇。
PFS在125 mg QD队列中为1.9个月(由于有一名患者有不良反应,中位值不可估),其他队列的中位PFS为1.9-2.8个月。
根据iRANO标准,在第8周观察到6例患者(35.3%)疾病得到控制(DC),在第16周观察到5例患者(29.4%)DC,在第24周观察到2例(11.8%)患者DC。各治疗组间的DCR无显著差异。
图3 总体响应和肿瘤大小与基线的最大百分比变化(Macdonald标准)
局限性分析:
尽管47%达到了疾病稳定,但没有观察到任何响应。这与PF-0单一疗法在小鼠同源肿瘤模型中的抗肿瘤疗效具有异质性一致,并表明IDO1靶向疗法可能有益于胶质瘤患者的一个子集。
数据受到非随机设计的限制,研究样本量小,特别是用于CSF、PK测定。
CSF、PK数据可能无法准确反映实质内药物的实际水平,特别是在血脑屏障相对完整的区域。
没有肿瘤生物标记物的相关数据,需要进一步的研究来确定最有可能从IDO1抑制剂治疗中获益的恶性胶质瘤患者
小结
高选择性IDO1抑制剂PF-床前模型中显示出很有希望的抗肿瘤活性,是肿瘤免疫治疗的潜在靶点。这项1期临床研究表明,高选择性IDO1抑制剂PF-0在复发恶性胶质瘤患者中具有可耐受的安全性,500mg BID剂量的DLT发生率较低(12.5%),未达到最大耐受剂量。药代动力学数据显示PF-0具有中枢神经系统渗透潜力。PF-0可抑制13C10-kyn和内源性kyn,提示该患者群体具有药效学意义。这一发现与在500 mg BID剂量水平下治疗的两名患者中观察到的超过450天的持久性疾病控制相结合,表明该受试人群中的进一步研究十分必要。47%的患者疾病稳定,但是没有观察到任何响应,表明PF-0单药治疗的抗肿瘤活性可能有限,但仍需大样本研究确定。临床前研究显示PF-0与PD-L1联合治疗的体内疗效优于单药治疗,表明联合治疗可能值得进一步研究。
参考文献:
[1] Reardon DA, Desjardins A, Rixe O, et al. A phase 1 study of PF-0, an oral indole
文章来源:《临床医药文献》 网址: http://www.lcyywxzz.cn/zonghexinwen/2020/0907/347.html